Torna-se difícil saber a origem do nome Sousel, estando fora de dúvida que a povoação onde assenta a freguesia é muito antiga, datando dos primeiros tempos da monarquia.
A enumeração dos Reguengos (ou Regalengos) de Sousel no Foral Medieval de Estremoz, concedido por D. Afonso III em 1258, constitui a referência mais antiga que se conhece do topónimo Sousel, onde surgia já com a presente grafia.
O topónimo, originalmente Souselo ou Sousello, terá sido transformado ao longo dos tempos. O célebre José Leite de Vasconcellos, afirma que “Souzel deriva de Souzello”, escrevendo com “z”, norma utilizada à época, ressalvando que a escrita com “s” seria mais adequada (Vasconcellos, 1884). O Prof. João Richau considera que o topónimo deriva, muito provavelmente, do termo latino saxum, o qual, com o passar dos tempos, originou Souso e, mais tarde, aplicou-se-lhe o diminutivo ello, originando Sousello. A influência moçárabe teria, mais tarde, originado SOUSEL, mantendo-se a sua grafia desta forma, pelo menos desde 1258 (muito embora durante alguns anos se tenha optado pela grafia com z – “Souzel”). Saxum, termo latino, quer dizer rocha ou penedo, o que indica que Sousel deve o seu nome a alguma formação geológica mais proeminente, mas não demasiado grande, pois levou ao diminutivo – Souselo.
Alguns autores afirmam que a povoação de Sousel foi elevada à categoria de Vila a 4 de Junho de 1386. Já no reinado de D. João I (1385-1433), surge a figura de D. Nuno Álvares Pereira a quem o monarca, entre outras posses, doou a Vila de Sousel. Alguns anos mais tarde, passa a Casa de Bragança a ser donatária da Vila de Sousel, através de uma importante doação do Condestável, por carta de 4 de Abril de 1422 (confirmada por El-Rei D. Duarte, também por carta de 19 de Dezembro de 1430).
A partir dessa altura, a história de Sousel está naturalmente associada à história da Casa de Bragança. Consta que foi D. Jaime I (1479 – 1532), 4.º Duque de Bragança, quem fundou a Misericórdia de Sousel e mandou edificar a respetiva Igreja (1515), o Hospital (edifício anexo à Igreja), a Albergaria (na Rua Direita) e um Hospício. Em 1527, segundo o «Cadastro da População do Reino» (ou «Numeramento de D. João III»), tinha Sousel 457 moradores e pertencia, com todo o seu termo, ao Duque de Bragança. Entre os séculos XV e XVIII, é edificado todo o património religioso de Sousel (os primeiros templos foram a Igreja Matriz e a Igreja de Nossa Senhora da Orada), sendo o século XVIII profícuo em intervenções nos mesmos espaços ou na edificação de novos.
As terras coutadas da Casa de Bragança, em volta da vila, são divididas no século XIX pelo que a vila souselense, ao contrário da grande maioria das povoações alentejanas, não se encontra limitada por grandes propriedades. O século XIX marca a vida de Sousel, como centro administrativo do Concelho, na medida em que deixa de ser sede do mesmo por duas vezes: primeiro, entre 1855 e 1863 (ao ser integrado na Comarca e Concelho de Fronteira) e, depois, entre 1895 e 1898 (ao ser anexado ao Concelho de Estremoz). A soberania administrativa do Concelho é instaurada definitivamente em 1898.
Nos anos 30 do século seguinte, a economia da freguesia de Sousel estava marcada pela produção de cal, que contava com inúmeros fornos dispersos pelo enorme maciço calcário que circunda a vila a sudoeste. A cal era exportada, em grande quantidade, para outras regiões que careciam deste recurso natural. Sousel possuía também fábricas de moagem, panificação mecânica, refinação de azeites, extração de óleos do bagaço e de fabrico de gelo. A atividade económica da vila era ainda marcada pelos inúmeros lagares de azeite, carpintarias e serralharias mecânicas, fornos de tijolo, etc. No entanto, a indústria de mel e cera, que outrora marcara a riqueza do Concelho, estava altura reduzida à esfera doméstica.